Coagulation intravasculaire disséminée et tumeurs solides
La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est une anomalie complexe de l’hémostase aux conséquences dramatiques et depuis longtemps décrite comme associée aux pathologies tumorales. Pourtant le diagnostic et la prise en charge des CIVD paranéoplasique sont mal codifiées. L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur les CIVD associées aux tumeurs solides, sur le plan physiopathologique, diagnostique et thérapeutique en particulier.
À la lumière de données convergentes sur le rôle majeur du micro-environnement tumoral sur l’acquisition du phénotype malin, Hannahan et Weinberg [1], ont intégré en plus de la nécessaire promotion de l’angiogénèse, le rôle de l’inflammation à la mise jour récente de leur synthèse sur les caractéristiques de la cellule cancéreuse. Or, si l’effort de synthèse est remarquable et documenté, l’intuition d’un lien entre cancer et immunité, inflammation ou troubles de la coagulation est, elle, ancienne puisque décrite par Trousseau dès 1865. Récemment, le groupe francophone Thrombose et cancer a proposé une harmonisation des pratiques à la lumière de l’évolution des connaissances sur la maladie thromboembolique veineuse en cancérologie et de son impact pronostique [2].
La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est une autre de ces anomalies de l’hémostase qui, associées au cancer, ont été maintes fois décrites sans que leur genèse soit complètement élucidée. Selon la définition de l’ISTH 2001, la CIVD est un syndrome acquis par activation intravasculaire de la coagulation, sans spécificité de localisation et survenant dans différentes conditions physiopathologiques. Elle est consécutive à une réponse inflammatoire localisée et massive avec libération de protéases, cytokines et hormones à l’origine d’une atteinte endothéliale et vasculaire. Ceci a pour conséquence une activation de la coagulation, un dépassement des processus de régulation, et la libération d’une quantité excessive de thrombine avec formation de micro-thrombi responsable des manifestations thrombotiques. Cette activation de la cascade de la coagulation est associée à une consommation des facteurs de la coagulation et des plaquettes pouvant induire également des manifestations hémorragiques.
Ces deux types de manifestations, thrombotique et hémorragique, peuvent s’associer ou le plus souvent se succéder dans le temps, entraînant une CIVD à prédominance hémorragique ou thrombotique. La société de réanimation de langue française (SRLF) dans sa conférence de consensus de 2002 distingue au sein de ce continuum pathologique, la CIVD biologique lorsqu’il n’existe pas de manifestations cliniques, la CIVD clinique lorsqu’il existe des manifestations hémorragiques ou ischémiques, et la CIVD compliquée lorsque ces manifestations engagent le pronostic fonctionnel ou vital ou si elle s’associe à une ou plusieurs défaillances d’organe.
L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur les CIVD survenant dans le contexte des tumeurs solides, excluant donc les autres causes de CIVD comme les hémopathies malignes, ou les causes septiques, traumatiques, obstétricales, toxiques ou immunologiques.
La physiopathologie de la CIVD spécifique des leucémies aiguës promyélocytaire (LAM3) est mieux connue que celle survenant dans le contexte de tumeurs solides. Si les mécanismes ne sont pas strictement superposables, le modèle de la CIVD de la LAM3 a permis de générer des hypothèses physiopathologiques. Ainsi, dans la LAM3 trois mécanismes distincts induisant la CIVD ont été décrits : l’annexine II exprimée à la surface des cellules leucémiques, qui transforme le plasminogène en plasmine et diminue l’activité de TAFIa (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor), le facteur tissulaire (FT) et la protéine cancer procoagulant (CP) produites elles aussi par les cellules leucémiques qui activent le facteur VII et X, respectivement. L’activation du facteur VII et X conduit à l’induction d’une CIVD à prédominance hémorragique. Enfin, les cytokines, telles que l’interleukine-1beta (IL- 1β), l’IL-6, et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), produites par les cellules leucémiques, causent des dommages aux cellules endothéliales et entraînent la production de thrombus intravasculaire [3].
Dans les tumeurs solides, le rôle des facteurs humoraux ou tissulaires est moins clair, car une CIVD peut survenir en cas de tumeur localisée à un organe, même si on la détecte plus souvent en cas de maladie métastatique avancée qui signe la diffusion hématologique. Dans la mesure où la CIVD est une réaction systémique, un rôle primordial des cellules tumorales circulantes (CTC) est donc fortement probable, mais les observations cliniques de thromboses associées à la présence de CTC sont encore exceptionnelles [4], et les démonstrations physiopathologiques sont encore exploratoires [5], même si une augmentation du risque de thrombose en fonction du nombre de CTC est possible [6].
L’activation initiale de la coagulation dans les CIVD est globalement liée soit à une altération de la cellule endothéliale soit à une agression tissulaire faisant intervenir schématiquement la voie intrinsèque (par activation du facteur XII) ou la voie extrinsèque de la coagulation (par interaction du facteur tissulaire avec le facteur VII) qui est la voie essentiellement mise en jeu dans la coagulation normale, avec entretien par la phase contact [7] (figure 1 ).
La CIVD est alors caractérisée par une génération non contrôlée de thrombine, laquelle entraîne la conversion du fibrinogène en monomère de fibrine et la production endothéliale d’activateur du plasminogène(t-PA) chargé de la fibrinolyse (en équilibre avec son inhibiteur le PAI-1). On sait depuis peu que cette génération de thrombine est – en particulier dans les cancers – entretenue et amplifiée par la formation de microparticules d’origine cellulaire (endothéliale ou tumorale) aux propriétés procoagulantes [8]. La phosphatidyl serine joue ainsi un rôle pivot dans l’assemblage membranaire des facteurs de la coagulation et le facteur tissulaire (FT) est le principal initiateur de la séquence d’activation aboutissant à la formation de thrombine et, in fine, au caillot fibrino-plaquettaire. Il s’ensuit un débordement des systèmes de régulation en raison essentiellement de la consommation excessive des inhibiteurs de la thrombine (antithrombine, protéine C et protéine S), où de plus la formation de fibrine intravasculaire n’est pas équilibrée par une fibrinolyse adéquate, entre autre inhibée par des fortes concentrations plasmatiques en PAI-1 [9](figure 2 ).
La genèse de la CIVD dans les cancers est multifactorielle, liée à la fois aux caractéristiques de la cellule tumorale, de son micro-environnement, du stade et des interactions avec l’hôte, ce qui explique que la prévalence et l’expression de la CIVD sont différentes selon l’histologie et le primitif. Schématiquement, les tumeurs solides peuvent induire une CIVD par deux mécanismes :
1) soit par une interaction avec l’immunité innée et la libération de cytokines,
2) soit par l’expression directe de protéines procoagulantes.
1) Quand les cellules de lignée monocytaire macrophagique interagissent avec les cellules tumorales, elles libèrent, entre autres, du TNF (tumor necrosis factor), de l’IL1 (interleukine-1), et de l’IL6 (interleukine-6), dont les interactions multiples avec l’endothélium, les plaquettes et les différents facteurs de coagulation favorisent la thrombose. Le rôle du TNF-alpha, aussi bien exprimé de façon spontanée par les cellules tumorales (tumeurs nécrotiques) que stimulé par l’ensemble des cytotoxiques, paraît actuellement prédominant dans la genèse et l’entretien de la CIVD. Le TNF-alpha augmente en effet la synthèse et l’expression du facteur tissulaire (FT) par les monocytes et par l’endothélium, et est aussi responsable d’une diminution de l’activité des inhibiteurs de la coagulation (protéine C, protéine S). Il agit par une diminution de l’expression endothéliale de la thrombomoduline (répression de l’expression du gène), protéine permettant à la thrombine d’activer la protéine C et par une augmentation des taux circulant de C4bBP, protéine empêchant la protéine S de remplir son rôle de cofacteur. Une diminution de la fibrinolyse est aussi observée par augmentation de la synthèse du PAI-1 (augmentation de l’expression du gène) par le TNF [10, 11].
2) Les cellules tumorales peuvent exprimer à leur surface différentes molécules procoagulantes : le facteur tissulaire en particulier dans le cancer du pancréas ou l’adénocarcinome gastrique [12], la protéine cancer procoagulant (cystéine protéase spécifique des cellules cancéreuses, aux propriétés activatrices du facteur X, indépendamment du facteur VII) dans certains carcinomes bronchiques, mammaires, rénaux et colorectaux [13], les protéines mucin-like (majoritairement détruites par le foie mais dont l’interaction avec les P- et L-selectines entraîne la formation de micro-thrombi plaquettaires) dans certains adénocarcinomes [11, 14], l’hyper expression de l’urokinase (uPA) et de son récepteur(uPAR) dans les cancers du sein [15].
Le lien entre ces protéines procoagulantes et la CIVD n’est pas complètement élucidé.
Cependant, leurs rôles dans d’autres processus comme la promotion de l’angiogenèse ou dans le processus métastatique plaident en faveur d’un rôle central. De plus, des données récentes suggèrent que le système hémostatique régule l’angiogenèse, ouvrant donc la voie à une analyse de celui-ci non comme simple marqueur d’un probable risque thrombotique ou hémorragique, mais aussi comme témoin du potentiel de développement de la tumeur sous-jacente [16]. Le facteur tissulaire en particulier est fortement corrélé aux dépôts de fibrine dans le stroma tumoral, reflétant l’activation périvasculaire de la coagulation autour des vaisseaux perméables. Indépendamment de sa fonction procoagulante, le FT est impliqué dans le processus métastatique et l’angiogenèse, eux-mêmes intimement liés à l’occurrence des thromboses. De nombreuses publications ont ainsi montré le lien significatif entre l’expression du FT et la densité de la néoangiogenèse dans des tumeurs solides variées telles que le cancer prostate [17], du côlon [18], ou l’hépatocarcinome [19]. Il a également été montré dans des modèles murins, que l’activation de certains oncogènes (K-ras, EGFR, PML-RARα et MET) ou l’inactivation de suppresseurs de tumeurs (p53 ou PTEN) stimulait une augmentation de production de TF et de son activité, mais aussi l’agressivité tumorale et l’angiogenèse [20, 21].
Enfin, il a été montré que les conditions d’hypoxie, l’expression de l’oncogène MET, ou l’association des deux concourent également à l’augmentation de production de facteurs pro coagulants comme le FT ou le PAI-1 [22., 23., 24.]. Denko et Giaccia ont spécifiquement suggéré que l’hypoxie pouvait augmenter l’expression de gènes qui favorisent la coagulation, (facteur tissulaire et PAI-1) et même proposé que l’hypoxie tumorale représentait le « lien physiologique entre le syndrome de Trousseau et les métastases tumorales » [22]. Boccacio et al. utilisant un modèle murin ciblant MET ont obtenu une hépatocarcinogenèse, précédée et accompagnée par un syndrome « d’abord d’hypercoagulabilité (thromboses veineuses), qui évolue vers des hémorragies internes fatales ». Ces chercheurs ont montré que la pathogenèse de ce syndrome était lié à la réponse transcriptionnelle à l’oncogène MET, en particulier impliquant une régulation des gènes de PAI-1 et de la cyclooxygénase-2 (COX-2) [23].
Ainsi, si la physiopathologie de la CIVD paranéoplasique reste mal élucidée, son intrication avec les phénomènes de progression tumorale, d’immunité, d’inflammation et d’angiogenèse est de plus en plus documentée et explique de prime abord les difficultés à la caractériser. Cette situation « à la croisée des chemins » mérite en soit d’attirer l’attention sur ce syndrome ancien ; alors que son aspect généraliste le met à contre-courant des marqueurs « moléculaires » qui au contraire démembrent les tumeurs en de multiples sous-ensembles, il n’en demeure pas moins qu’il s’agit là peut-être d’un biomarqueur à potentiel « théranostique ».
Incidence
Alors qu’un état prothrombotique existe probablement chez tous les patients présentant des tumeurs solides [25], ces anomalies ne sont détectables biologiquement que chez 50 % des patients ayant des tumeurs localisées et 90 % des patients atteints de cancers métastatiques [26].
Selon les auteurs, on retrouverait une CIVD clinique dans 5 à 15 % de l’ensemble des tumeurs, laissant penser que la prévalence de CIVD biologique est bien plus importante [7, 9].
Dans une étude de 1117 cas de tumeurs
Diagnostic de la CIVD en oncologie
Le diagnostic de CIVD repose sur des arguments cliniques et biologiques. La présentation clinique de la CIVD dépend probablement du mécanisme physiopathologique de la tumeur sous-jacente. On considère que dans les CIVD des tumeurs solides, en particulier dans les tumeurs produisant de la mucine, la coagulation excessive domine, et que les capacités de correction de celle-ci sont longtemps efficaces entraînant des CIVD « chroniques » responsables de phénomènes thrombotiques. À l’inverse,
Pronostic de la CIVD en oncologie
L’acronyme anglais DIC (pour disseminated intravascular coagulation) est souvent cité comme un équivalent de « death is coming » (la mort arrive).
Dans l’étude de Sallah et al.[27], qui regroupait des CIVD de différentes tumeurs solides, la survie médiane des patients avec des tumeurs localisées ou avancées, était significativement réduite chez les sujets présentant une CIVD, comparés à ceux qui n’en avaient pas (stades I et II : 16 versus 44 mois et stades III et IV : 9 versus 14 mois).
Les CIVD des tumeurs solides : quelle prise en charge
Nous avons vu combien le pronostic de la CIVD pouvait être sombre, et dans un certain nombre de cas le témoin d’une progression terminale de la pathologie tumorale, auquel cas seul le traitement symptomatique de confort se justifie.
Autrement, devant une CIVD clinique, de diagnostic relativement facile, il faut rapidement prévenir les complications et maintenir des fonctions vitales tout en prenant en charge la pathologie sous-jacente responsable de la CIVD. Il n’existe pas de consensus
Conclusion
Les coagulations intravasculaires disséminées sous leur forme chronique biologique, clinique et aiguë demeurent mal évaluées en oncologie alors que ce syndrome est clairement associé à un mauvais pronostic.
Les scores diagnostiques existants sont loin d’être parfaits. Aucun n’est spécifique du cancer. Des scores dynamiques probablement plus pertinents devraient être évalués.
En 2012, force est de constater qu’il n’existe pas de consensus international sur la prise en charge des CIVD
