Rôle des lysosomes des cellules duodénales et hépatiques dans le phénomène d’accumulation du gadolinium
Résumé
Le comportement du foie et de la muqueuse intestinale consécutivement à l’administration d’un sel de gadolinium a été étudié par microscopie électronique par transmission, microanalyse ionique et microanalyse par sonde électronique chez le rat Wistar. Six heures après son administration parentérale, le gadolinium a été retrouvé au niveau des lysosomes des hépatocytes et des cellules de Küppfer associé à du phosphore. Six heures suite à son administration par voie orale, le gadolinium a été retrouvé au niveau des lysosomes des entérocytes duodénaux. Pour ce dernier traitement, aucun signal n’a été retrouvé au niveau du foie. La muqueuse intestinale joue donc le rôle de barrière s’opposant à la pénétration d’éléments pouvant être toxiques. Pour citer cet article : A. Ayadi et al., C. R. Biologies 331 (2008).
NB : Les coronavirus désactivent les lysosomes avant de les utiliser pour sortir des cellules infectées et se propager dans l’organisme. La compréhension de cette voie, par laquelle les particules virales répliquées sont capables de quitter les cellules infectées (excrétion) et de se propager dans l’organisme, pourrait être essentielle pour arrêter la transmission du SRAS-CoV-2. Les traitements avec la chloroquine et l’ivermectine sont les plus adaptés pour stopper cette propagation, Agnès Buzyn et Olivier Véran portent une lourde responsabilité pour interdirent les traitements.
Des agents lysosomotropiques pour le traitement de COVID-19 : azithromycine, chloroquine et hydroxychloroquine – LYSOSOMOTROP
Des agents lysosomotropiques pour le traitement de COVID-19 : azithromycine, chloroquine et hydroxychloroquine
Des essais de phase II ont été menés pour conclure - certes, de manière préliminaire - que la chloroquine, l’hydroxychloroquine et l’azithromycine réduisent la charge virale chez les patients atteints par COVID-19. Ceci a déclenché le lancement d’autres essais de phase II pour évaluer la capacité chimio-préventive ou thérapeutique de ces agents pharmacologiques sur COVID-19. Notre équipe a travaillé dans le passé sur les effets cellulaires de chloroquine et d’hyroxychloroquine, notamment sur l’autophagie.
En nous basant sur notre expérience dans l’élucidation de voie de signalisation du stress et de la mort cellulaire, ainsi que sur nos connaissances en immuno-pharmacologie, nous proposons d’investiguer les effets de chloroquine, hydroxychloroquine et azithromycine dans plusieurs essais in vitro qui sont établis dans notre laboratoire pour (Objectif 1) détecter et quantifier le stress cellulaire au niveau organellaire dans des cellules génétiquement modifiées pour exprimer des bio-senseurs appropriés, (Objectif 2) élucider les relations cause-effet entre différents signaux du stress et le déclenchement des cascades de signaux létaux, et (Objectif 3) déterminer leurs effets sur des effecteurs du système immunitaire inné, notamment les macrophages (polarisation en M1 versus M2 et cellules dendritiques (présentation de l’antigène). En partant de ces informations obtenues grâce au concours de la plateforme robotisée de biologie cellulaire la plus importante de l’Europe, nous allons déterminer (Objectif 4) lesquels de ces phénomènes de stress/mort cellulaire et immunologiques se produisent in vivo, chez la souris, pour ainsi découvrir des marqueurs pharmacodynamiques (PD). En nous appuyant sur notre plateforme de métabolomique et spectrométrie de masse, nous allons investiguer (Objectif 5) la pharmacocinétique (PK) organo-spécifique de chloroquine, hydroxychloroquine et azithromycine en nous intéressant tout particulièrement aux poumons et à la question si leur administration sous forme d’aérosol peut augmenter leurs concentrations dans les tissus ciblés tout en les diminuant au niveau des endroits indésirables (p.ex. rétine et myocarde).
Nous pensons que des connaissances plus approfondies sur le mode d’action de ces possibles agents anti-COVID-19 pourraient faciliter la découverte de médicaments aux propriétés similaires (voire meilleures) ayant une activité anti-COVID-19 et que la caractérisation détaillée dess paramètres PK/PD devrait contribuer à optimiser leur développement clinique.
Coordinateur du projet
Monsieur Kroemer Guido (CENTRE DE RECHERCHE DES CORDELIERS)
L’auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L’ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.
Partenaire
CRC CENTRE DE RECHERCHE DES CORDELIERS
Aide de l’ANR 30 000 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2020 - 18 Mois
